Cientistas hackearam o sistema imunitário: fizeram o fígado substituir o timo

Envelhecer não é só ganhar rugas ou perder força: por dentro, o corpo também vai perdendo uma parte crítica da sua defesa. E há um culpado silencioso nisso tudo: o timo, um pequeno órgão à frente do coração, essencial para treinar e maturar linfócitos T, as células que reconhecem ameaças, atacam infeções e ajudam a controlar tumores. O problema é que, a partir do início da idade adulta, o timo vai encolhendo e ficando menos ativo, o que reduz a produção de novos linfócitos T. O resultado? Um sistema imunitário menos renovado, respostas a vacinas mais fracas e maior vulnerabilidade a doenças com o passar dos anos. Mas o fígado pode revolucionar esta questão do sistema imunitário.

Agora, uma equipa ligada ao Broad Institute (MIT e Harvard) e a outros centros (incluindo contributos de investigadores do MIT) apresentou uma abordagem bem fora da caixa: usar mRNA para fazer o fígado produzir, temporariamente, sinais que imitam os do timo e assim reanimar a produção e diversidade de células T em ratos envelhecidos. O estudo foi publicado na Nature.

A ideia é simples (e genial): se o timo falha, cria-se uma fábrica noutro sítio, nomeadamente no fígado para melhorar o sistema imunitário

Em vez de tentar reparar o timo diretamente (algo complicado e cheio de riscos), os investigadores perguntaram: e se o corpo pudesse ser induzido a fabricar os mesmos sinais noutro órgão?

A escolha recaiu no fígado por três razões práticas:

• É um produtor de proteínas brutal, mesmo em idade avançada
• É relativamente acessível para terapias direcionadas (incluindo delivery de mRNA)
• O fígado tem uma posição estratégica: muita circulação sanguínea passa por ali, o que facilita o alcance sistémico dos fatores produzidos

Os 3 ingredientes que desaparecem com a idade

Ao comparar ratos jovens e ratos mais velhos, a equipa identificou três sinais moleculares que caem com o envelhecimento e que são importantes para gerar e manter células T saudáveis:

• DLL1
• FLT3L
• IL-7

Estes fatores ajudam a orientar progenitores imunitários e a suportar a sobrevivência/maturação das células T.

O truque: um pacote de mRNA para o fígado

Em vez de injetar diretamente proteínas (que costuma ser difícil de manter estável e pode causar efeitos indesejados), os investigadores montaram um cocktail de mRNA com instruções para o organismo produzir esses três fatores.

Esse mRNA foi entregue ao fígado (hepatócitos) em doses repetidas, porque o mRNA é naturalmente de curta duração o que, curiosamente, também pode ser uma vantagem em termos de segurança.

O que aconteceu nos ratos “idosos”

Nos testes descritos por fontes institucionais e no próprio artigo científico, ratos envelhecidos submetidos ao tratamento durante quatro semanas apresentaram:

• Aumento do número de células T
• Maior diversidade do repertório de células T (algo crucial para reconhecer ameaças novas)
• Resposta mais forte a vacinação
• Melhor capacidade de controlo tumoral em modelos experimentais, sugerindo uma imunidade mais jovem

Ou seja: não é imunidade infinita, mas é um sinal claro de rejuvenescimento funcional do braço celular do sistema imunitário pelo menos em ratos.

O detalhe importante: o efeito é temporário (e isso pode ser bom)

Se estás a pensar ok, mas estimular o sistema imunitário não pode correr mal?, a equipa também pensou nisso.

Assim ativar demasiado a imunidade pode aumentar o risco de inflamação crónica e até fenómenos autoimunes (o corpo a atacar-se a si próprio). Aqui, o facto de o mRNA ser curto e exigir doses repetidas faz com que o boost seja controlável e reversível: pára-se o tratamento, e o estímulo desaparece com o tempo.

Isto vai chegar a humanos?

Calma. Ainda não.

Assim o estudo é pré-clínico (em modelos animais). Entretanto para se tornar algo aplicável a humanos, há um caminho grande:

• confirmar resultados noutras espécies
• perceber a dose e janela ideais
• mapear efeitos colaterais a médio/longo prazo
• avaliar riscos inflamatórios/autoimunes
• testar eficácia em cenários reais (vacinas, infeções, imunoterapia, fragilidade associada ao envelhecimento)

Os próprios investigadores apontam a necessidade de expandir o trabalho para outros animais e explorar outros sinais/células imunitárias.

Porque é que isto pode ser um game changer (se resultar)

Há décadas que se tenta combater o declínio imunitário com a idade: desde terapias com fatores circulantes até abordagens hormonais e intervenções no microambiente imunitário. Entretanto o problema recorrente é o mesmo: efeitos colaterais e dificuldade em tornar isto viável e consistente.

A proposta aqui é diferente porque não tenta arranjar o timo: assim tenta imitar a sua função de forma temporária noutro órgão, usando uma tecnologia (mRNA) que já provou ser escalável e ajustável em outras áreas.